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2024年10月17日,复旦大学附属华山医院毛颖教授、花玮教授、迟喻丹研究员团队在国际肿瘤学权威期刊Cancer Cell在线发表一项最新研究成果。该研究对肺癌脑转移样本进行单细胞测序,发现酪氨酸激酶抑制剂(如奥希替尼)会重塑肺癌脑转移免疫微环境,在增加T细胞浸润的同时造成免疫检查点CTLA4的高表达,导致免疫逃逸。研究进一步在肺癌脑转移动物模型中证实,靶向治疗和CTLA4单抗联合用药能够有效激活T细胞,克服免疫逃逸,为临床克服肺癌脑转移靶向治疗耐药问题提供了新方案。

肺癌是全球第一大肿瘤,20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移,预后更差。近年来,肺癌脑转移的治疗手段不断丰富,其中,根据具体基因突变开展的靶向治疗一定程度上能够抑制肿瘤生长、延长生存期,但是耐药现象的存在导致靶向治疗的精准性和长效性受到削弱。为了解决这一问题,科学家致力于研究肿瘤细胞对靶向药物的耐药机制,以及如何通过改变传统治疗手段克服这种耐药性。

研究发现,使用靶向治疗后,虽然肿瘤中能够识别并杀伤肿瘤细胞的免疫细胞T细胞的数量增加了,但同时这些T细胞上免疫检查点CTLA4蛋白也增加了。免疫检查点是T细胞发挥功能的开关,CTLA4的高表达会下调免疫应答,意味着T细胞失去了攻击肿瘤的能力。这一结果提示pg模拟器试玩网页版,靶向治疗虽然“招募”到更多的T细胞进入到肿瘤中,但招募到的T细胞并不能完全发挥相应的功能。研究人员在其他196例的临床样本中进行了验证,发现靶向治疗后T细胞杀伤肿瘤的功能被显著地削弱了。

为了探索新的治疗方法改善靶向治疗耐药的问题,研究团队同时构建了一种新型的肺癌脑转移小鼠模型,模拟临床上具有特定基因突变(如EGFR)的肺癌脑转移并在小鼠模型上进行了实验,发现如果将靶向治疗药物和CTLA4抗体,即一种可以阻断CTLA4蛋白、恢复T细胞攻击能力的免疫治疗药物联合使用,能够增加有功能的T细胞比例,克服免疫逃逸,提升机体抵抗肿瘤的能力。

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近年来,随着RT-QuIC技术的应用,使得朊蛋白病早期准确诊断成为可能。然而,国内脑脊液RT-QuIC对朊蛋白病的敏感性显著低于国外研究报道。最近研究表明,皮肤RT-QuIC检测可能比脑脊液具有更高的敏感性,但这些发现大多基于尸检样本,缺乏大样本活体皮肤研究验证。因此,验证活体皮肤RT-QuIC在朊蛋白病诊断中的有效性具有重要意义。

本研究纳入了宣武医院的101例朊蛋白病患者以及23例非朊蛋白病患者。研究团队对患者的采样部位包括耳后、上臂、下背部和大腿内侧,同时还对94例患者采集了脑脊液样本。结果显示,在三种稀释条件下,不同皮肤部位的RT-QuIC技术敏感性分别为耳后84.9%、上臂80.0%、下背部83.7%和大腿内侧84.8%。